En 1962, Quino llevaba cerca de una década realizando humor gráfico, cuando Miguel Brascó, humorista y escritor que había trabajado en algunas de las mismas revistas que aquel, fue contactado por Agens Publicidad con el fin de crear una tira de historietas para promocionar una marca de electrodomésticos, de la empresa Siam. La tira funcionaría como publicidad encubierta al aparecer en medios impresos.

Brascó recordó que Quino le había comentado que tenía ganas de dibujar una tira con chicos y le sugirió realizar una historieta que combinara a Peanuts. La empresa había puesto como condiciones que en la historieta apareciesen algunos electrodomésticos y que los nombres de los personajes comenzaran con M.

Quino dibujó entonces varias tiras protagonizadas por una familia tipo constituida por un matrimonio de clase media con dos hijos: un niño y una niña. En esta familia ficticia, los rasgos del matrimonio son similares a los de los padres de Mafalda de la etapa posterior, mientras que el hijo no se asemeja a ninguno de los personajes clásicos de Mafalda. Su hermanita sí es reconocible como Mafalda, aunque exhibe un diseño arcaico.

El nombre Mafalda fue tomado del filme Dar la cara (1962), basado en la novela homónima de David Viñas, donde hay una bebé que lleva ese nombre, el cual le pareció alegre a Quino.

La historieta realizada por Quino fue ofrecida por Agens al diario Clarín, pero la estratagema publicitaria fue descubierta y la campaña no se llevó a cabo. Posteriormente, Miguel Brascó publicó en el suplemento humorístico Gregorio de la revista Leoplán, del cual era director, tres de las tiras dibujadas para la campaña fallida.

En 1964, Julián Delgado, director de la revista Primera Plana, acuerda con Quino comenzar a publicar en ese medio a Mafalda, ya desvinculada de propósitos publicitarios. Quino dibuja con este fin nuevas tiras donde, en un principio, participan solo Mafalda y sus padres. Con el correr del tiempo, Quino iría agregando personajes, destacándose entre estos los amigos de Mafalda ?Felipe, Manolito, Susanita, Miguelito y Libertad? y su hermanito Guille.